ข้อมูล

ADCs: โดยกลไกใดที่เป็นแอนติบอดีที่อยู่ภายใน


ฉันอ่านว่า ADC (แอนติบอดี-ยาคอนจูเกต) กระทำโดย -mab สำหรับเป้าหมายเฉพาะที่ถูกผูกมัดกับสารประกอบที่เป็นพิษต่อเซลล์ อย่างไรก็ตาม จากความรู้เกี่ยวกับแอนติบอดี้โดยใช้สีเทียนในโรงเรียนมัธยมปลายของฉัน กลไกส่วนหนึ่งของกลไกนี้โดดเด่นว่าเป็นเรื่องแปลก: กระบวนการภายในของคอมเพล็กซ์เข้าไปในเซลล์

ในหัวของฉัน แอนติบอดีนั้นไม่มีในพลาสมาหรือถูกแสดงออกมาที่ผิวเซลล์ การทำให้แอนติบอดีภายในเกิดขึ้นได้อย่างไรและทำไม (ในทางกลไก/เชิงวิวัฒนาการ/เชิงหน้าที่) เป็นกระบวนการทางธรรมชาติในสิ่งมีชีวิตส่วนใหญ่หรือเป็นแบ็คดอร์ที่ต้องออกแบบให้เป็น ADC หรือไม่?

แหล่งที่มาปกติสำหรับ neophytes นั้นเงียบในบริเวณนี้และวัสดุขั้นสูงก็ทำให้งงงวย


สิ่งที่เรากำลังมองหาโดยทั่วไปกับการทำให้เป็นภายในของ ADC

ได้รับความอนุเคราะห์จากไบเออร์

วิธีการทำงานของ ADC: คอนนูเกตของแอนติบอดี-ยาจับกับแอนติเจนเป้าหมาย เช่น รีเซพเตอร์ทรานส์เมมเบรน เซลล์ในการตอบสนองจะดูดกลืนสารเชิงซ้อนทั้งหมดและส่งไปยังเอนโดโซม สิ่งที่เซลล์สามารถทำได้กับเอนโดโซมนั้นขึ้นอยู่กับสินค้า กลไกการเคลื่อนภายในของ ADC มักเกิดจากการเอนโดไซโทซิสที่อาศัยตัวรับ โดยที่กลไกที่โดดเด่นที่สุดของการปรับภายในของตัวรับคือวิถีทางที่อาศัยคลาทริน เราจะพูดถึงที่นี่เป็นส่วนใหญ่

เอ็นโดไซโตซิสที่เป็นสื่อกลางของ Clathrin เริ่มต้นด้วยการคัดเลือกโปรตีนอะแดปเตอร์ โปรตีนเสริม และตาข่ายโพลีเมอร์ clathrin ไปยังบริเวณพลาสมาเมมเบรนที่อุดมด้วยฟอสฟาติดิลลิโนซิทอล-4,5-บิสฟอสเฟต

โปรตีนอะแดปเตอร์ทั่วไปที่นี่คือ AP2 ที่สามารถจับกับลวดลายบนหางของไซโตพลาสซึมของตัวรับเมมเบรน สิ่งที่ทำคือการเลือกตัวรับสินค้าที่เป็นสินค้า จากนั้นคลาทรินจะเคลื่อนตัวไปยังบริเวณเมมเบรนที่เสริมกำลังแล้ว และการเกิดพอลิเมอไรเซชันของคลาทรินทำให้เมมเบรนเคลื่อนตัวและโค้งงอ ไดนามินส์ โปรตีน GTPase แบบเกลียวขนาดใหญ่ที่สามารถยืดการบุกรุกในเยื่อหุ้มเซลล์ไปยังถุงน้ำ จับฟอสฟาติดิลลิโนซิทอล-4,5-บิสฟอสเฟตในเมมเบรน และอาจทำงานร่วมกับโปรตีนที่มีโดเมน BAR และความตึงของแอคตินเพื่อยืดเมมเบรนเข้าไป ถุงและตัดมันออกไป (Doherty & McMahon, 2009).

เห็นได้ชัดว่ามีข้อมูลที่ขาดหายไปเนื่องจากเราไม่เข้าใจอย่างถ่องแท้ ฉันคิดว่าการอ่านข้อมูลอ้างอิงแรกที่เผยแพร่ใน mAbs ในปี 2013 เป็นจุดเริ่มต้นที่ดีจริงๆ


โปรตีนบำบัดและเปปไทด์

เชิงนามธรรม

คอนจูเกตของแอนติบอดี–ยา (ADCs) เป็นตัวแทนของกลุ่มนวัตกรรมชีวเภสัชภัณฑ์ ซึ่งมีจุดมุ่งหมายในการบรรลุการนำส่งสารที่เป็นพิษต่อเซลล์ไปยังเซลล์เป้าหมายอย่างเฉพาะเจาะจง การใช้ ADCs แสดงถึงกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มว่าจะเอาชนะข้อเสียของการรักษาด้วยยาแบบเดิมๆ ของโรคมะเร็งหรือโรคทางระบบประสาท โดยอาศัยสารที่เป็นพิษต่อเซลล์หรือสารกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ADC ประกอบด้วยโมโนโคลนัลแอนติบอดีที่ยึดติดกับยาที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพโดยใช้ตัวเชื่อมโยงทางเคมีที่แยกออกได้ ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีสำหรับการควบคู่ของแอนติบอดีกับยาที่เป็นพิษต่อเซลล์จะช่วยควบคุมคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ของยาได้ดีขึ้น และปรับปรุงการประยุกต์ใช้การจัดส่งยาอย่างมีนัยสำคัญ ลดการเผยเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดี

ความสำเร็จทางคลินิกของ brentuximab vedotin และ trastuzumab emtansine ได้นำไปสู่การขยายตัวอย่างกว้างขวางของท่อส่ง ADC ทางคลินิก แม้ว่าแนวคิดของ ADC จะดูเรียบง่าย แต่การออกแบบ ADC ที่ประสบความสำเร็จนั้นซับซ้อนและต้องการการเลือกอย่างระมัดระวังของแอนติเจนของรีเซพเตอร์ แอนติบอดี ตัวเชื่อมโยง และน้ำหนักบรรทุก ในการทบทวนนี้ เราสำรวจข้อมูลเชิงลึกในข้อกำหนดของแอนติบอดีและแอนติเจนที่จำเป็นสำหรับการนำส่งน้ำหนักบรรทุกที่เหมาะสมที่สุด และสนับสนุนการพัฒนา ADC ที่ปรับปรุงใหม่สำหรับการรักษามะเร็งและโรคทางระบบประสาท


หน้าจอ CRISPR-Cas9 ระบุตัวควบคุมความเป็นพิษคอนจูเกตของแอนติบอดี-ยา

คอนจูเกตของแอนติบอดี-ยา (ADCs) นำส่งสารเคมีบำบัดอย่างเลือกสรรไปยังเซลล์เป้าหมายและเป็นวิธีการรักษามะเร็งที่สำคัญ อย่างไรก็ตาม กลไกที่ ADC ถูกทำให้เป็นภายในและเปิดใช้งานยังคงไม่ชัดเจน การใช้หน้าจอ CRISPR-Cas9 เราค้นพบสารควบคุมเอนโดไลโซโซมที่เป็นที่รู้จักและแปลกใหม่มากมายในฐานะโมดูเลเตอร์ของความเป็นพิษของ ADC เราระบุและกำหนดลักษณะ C18ORF8 / RMC1 เป็นตัวควบคุมความเป็นพิษของ ADC ผ่านบทบาทในการเจริญเติบโตของเอนโดโซม ผ่านการวิเคราะห์เปรียบเทียบของตะแกรงกรองที่มี ADC ที่มีตัวเชื่อมโยงต่างกัน เราแสดงให้เห็นว่าชุดย่อยของสารควบคุมเอนโดไลโซโซมรุ่นสุดท้ายมีอิทธิพลต่อการคัดเลือกที่มีอิทธิพลต่อความเป็นพิษของ ADC ของตัวเชื่อมโยงที่ไม่สามารถแยกออกได้ น่าแปลกที่เราพบว่าตัวเชื่อมโยงวาลีน-ซิทรูลีนที่แยกได้สามารถประมวลผลได้อย่างรวดเร็วหลังจากการทำให้เป็นภายในโดยไม่ต้องนำส่งไลโซโซม สุดท้ายนี้ เราแสดงให้เห็นว่าการสูญเสียกรดเซียลิกช่วยเพิ่มการนำส่ง ADC lysosomal และการฆ่าในเซลล์มะเร็งประเภทต่างๆ รวมถึง trastuzumab emtansine (T-DM1) ที่ได้รับการรับรองจาก FDA (องค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา) ในเซลล์มะเร็งเต้านม Her2-positive ผลลัพธ์เหล่านี้ร่วมกันเผยให้เห็นหน่วยงานกำกับดูแลใหม่ของการค้ามนุษย์ endolysosomal ให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญสำหรับการออกแบบ ADC และระบุเป้าหมายการรักษาแบบผสมผสานของผู้สมัคร


คอนจูเกตของแอนติบอดี-ยา: แนวคิดง่ายๆ เรื่องที่ซับซ้อน

คอนจูเกตของ ntibody-drug (ADCs) เป็นประเภทของเภสัชภัณฑ์ที่ประกอบด้วยยาโมเลกุลขนาดเล็ก (หรือที่รู้จักในชื่อเพย์โหลด) ที่ยึดติดอย่างโควาเลนต์กับแอนติบอดีผ่านทางตัวเชื่อมต่อ (1,2) แม้ว่าผลิตภัณฑ์เหล่านี้ส่วนใหญ่จะอยู่ในการรักษามะเร็ง แต่บางครั้งมีการใช้ในสิ่งบ่งชี้ที่ไม่ใช่ด้านเนื้องอกวิทยา เช่น ในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ (3) และโรคติดเชื้อ (4) การทบทวนนี้จะหารือเกี่ยวกับการใช้ ADC รุ่นปัจจุบันในด้านเนื้องอกวิทยา (เช่น ADC ที่มีเพย์โหลดที่เป็นพิษต่อเซลล์) และไม่รวมการอภิปรายใดๆ เกี่ยวกับผลิตภัณฑ์คอนจูเกตที่มีสารพิษ เช่น moxetumomab pasudotox (5) ข้อมูลเพิ่มเติมมีอยู่ใน ICH S9 Guidance และ ICH S9 Questions and Answers สำหรับการพัฒนา ADCs ที่ไม่ใช่ทางคลินิกในด้านเนื้องอกวิทยา (6,7) และใน ICH S6 Guidance สำหรับการพัฒนาผลิตภัณฑ์ที่ได้จากเทคโนโลยีชีวภาพที่ไม่ใช่ทางคลินิก (8)

ในขณะที่เทคโนโลยี ADC มีการพัฒนา ADC จำนวนมากได้รับการออกแบบโดยใช้ตัวเชื่อมโยง-เพย์โหลดเดียวกัน เช่น vcMMAE, mcMMAF, SMCC-DM1 และ vaPBD (11,12,13) ส่วนหนึ่งอาจเป็นเพราะความพร้อมของเทคโนโลยีที่ช่วยให้สร้าง ADC ใหม่ได้ง่ายขึ้นและความกังวลที่อาจเกิดขึ้นว่าเทคโนโลยีใหม่อาจเกี่ยวข้องกับความไม่แน่นอนและผลลัพธ์ที่ไม่ต้องการ นอกจากนี้ การใช้ข้อมูลเดียวกันสำหรับการยื่นเรื่องตามระเบียบข้อบังคับหลายรายการทำให้การส่ง IND (ใบสมัครยาใหม่สำหรับการสอบสวน) หรือใบสมัครทางการตลาดมีต้นทุนน้อยลงและเร็วขึ้น โดยการกำจัดการศึกษาที่ไม่ใช่ทางคลินิกบางอย่างที่จำเป็นในการสนับสนุนการยื่นเรื่องตามระเบียบข้อบังคับ

ความท้าทายในการพัฒนา ADC

ADC น้ำหนักบรรทุก (กลไก) บ่งชี้ ปีที่อนุมัติ อ้างอิง
Adcetris (brentuximab vedotin) MMAE (ไมโครทูบูลรบกวน) มะเร็งต่อมน้ำเหลือง Hodgkin (HL)
มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์มะเร็งขนาดใหญ่ (ALCL)
มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ส่วนปลาย (PTCL)
2011 ซีแอตเทิลพันธุศาสตร์ 2020
กัดซีลา (ado-trastuzumab emtansine) DM1 (ไมโครทูบูลรบกวน) โรคมะเร็งเต้านม 2013 Genentech, 2020a
Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) Calicheamicin (ทำลาย DNA) มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันแบบมัยอีลอยด์ (AML) 2017* Wyeth Pharms Inc, 2020a
เบสปอนซา (inotuzumab ozogamicin) Calicheamicin มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกเฉียบพลัน (ALL) 2017 Wyeth Pharms Inc, 2020b
Polivy (polatuzumab vedotin-piiq) MMA มะเร็งต่อมน้ำเหลืองบีเซลล์ขนาดใหญ่แบบแพร่กระจาย (DLBCL) 2019 Genentech, 2020ข
Padcev (enfortumab vedotin-ejfv) MMA มะเร็งท่อปัสสาวะ 2019 แอสเทลลัส 2020
Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) DXd (ตัวยับยั้ง topoisomerase) โรคมะเร็งเต้านม 2019 ไดอิจิ ซังเกียว 2020
Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy) SN-38 (ตัวยับยั้ง topoisomerase) โรคมะเร็งเต้านม 2020 Immunomedics Inc, 2020
เบลนเรป (belantamab mafodotin-blmf) MMAF (ไมโครทูบูลรบกวน) มัลติเพิลมัยอีโลมา 2020 GlaxoSmithKline 2020
ADC Adcetris (brentuximab vedotin)
น้ำหนักบรรทุก (กลไก) MMAE (ไมโครทูบูลรบกวน)
บ่งชี้ มะเร็งต่อมน้ำเหลือง Hodgkin (HL)
มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดเซลล์มะเร็งขนาดใหญ่ (ALCL)
มะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดทีเซลล์ส่วนปลาย (PTCL)
ปีที่อนุมัติ 2011
อ้างอิง ซีแอตเทิลพันธุศาสตร์ 2020
ADC กัดซีลา (ado-trastuzumab emtansine)
น้ำหนักบรรทุก (กลไก) DM1 (ไมโครทูบูลรบกวน)
บ่งชี้ โรคมะเร็งเต้านม
ปีที่อนุมัติ 2013
อ้างอิง Genentech, 2020a
ADC Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)
น้ำหนักบรรทุก (กลไก) Calicheamicin (ทำลาย DNA)
บ่งชี้ มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันแบบมัยอีลอยด์ (AML)
ปีที่อนุมัติ 2017*
อ้างอิง Wyeth Pharms Inc, 2020a
ADC เบสปอนซา (inotuzumab ozogamicin)
น้ำหนักบรรทุก (กลไก) Calicheamicin
บ่งชี้ มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกเฉียบพลัน (ALL)
ปีที่อนุมัติ 2017
อ้างอิง Wyeth Pharms Inc, 2020b
ADC Polivy (polatuzumab vedotin-piiq)
น้ำหนักบรรทุก (กลไก) MMA
บ่งชี้ มะเร็งต่อมน้ำเหลืองบีเซลล์ขนาดใหญ่แบบแพร่กระจาย (DLBCL)
ปีที่อนุมัติ 2019
อ้างอิง Genentech, 2020ข
ADC Padcev (enfortumab vedotin-ejfv)
น้ำหนักบรรทุก (กลไก) MMA
บ่งชี้ มะเร็งท่อปัสสาวะ
ปีที่อนุมัติ 2019
อ้างอิง แอสเทลลัส 2020
ADC Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki)
น้ำหนักบรรทุก (กลไก) DXd (ตัวยับยั้ง topoisomerase)
บ่งชี้ โรคมะเร็งเต้านม
ปีที่อนุมัติ 2019
อ้างอิง ไดอิจิ ซังเกียว 2020
ADC Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy)
น้ำหนักบรรทุก (กลไก) SN-38 (ตัวยับยั้ง topoisomerase)
บ่งชี้ โรคมะเร็งเต้านม
ปีที่อนุมัติ 2020
อ้างอิง Immunomedics Inc, 2020
ADC เบลนเรป (belantamab mafodotin-blmf)
น้ำหนักบรรทุก (กลไก) MMAF (ไมโครทูบูลรบกวน)
บ่งชี้ มัลติเพิลมัยอีโลมา
ปีที่อนุมัติ 2020
อ้างอิง GlaxoSmithKline 2020

ผลลัพธ์ที่ต้องการคือการส่ง ADC ไปยังเซลล์เนื้องอกและสำรองเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดีของความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับน้ำหนักบรรทุก แต่ในที่สุด payloads จะถูกปล่อยออกมาและแจกจ่ายซ้ำ ฉลากผลิตภัณฑ์ของ ADC ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA และการวิเคราะห์ข้อมูลเพิ่มเติมสำหรับ ADC รุ่นปัจจุบัน (11,12,18) ระบุว่าความเป็นพิษที่จำกัดขนาดยา (DLT) ในสัตว์และผู้ป่วยส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับน้ำหนักบรรทุก สิ่งเหล่านี้รวมถึงแต่ไม่จำกัดเฉพาะความเป็นพิษที่ตำแหน่งที่อยู่ห่างไกล เช่น ความเป็นพิษต่อตับที่สังเกตได้จาก Kadcyla, Adcetris และ Polivy และความเป็นพิษต่อตาที่เกี่ยวข้องกับ Blenrep ปริมาณสูงสุดที่ยอมรับได้ (MTD) ในผู้ป่วยขึ้นอยู่กับ payload และสามารถคาดการณ์ได้โดยทั่วไปสำหรับ ADC โดยใช้ตัวเชื่อมโยง-น้ำหนักบรรทุก, อัตราส่วนยาต่อแอนติบอดี (DAR) และความถี่ของการบริหารให้เหมือนกัน MTD ของมนุษย์อยู่ในช่วง 1.8 ถึง 2.4 มก./กก. โดยมี ADC ที่คอนจูเกตด้วย vcMMAE ที่มี DAR เท่ากับ 4 และได้รับการให้ทางหลอดเลือดดำทุก ๆ สามสัปดาห์ (11) เมื่อน้ำหนักบรรทุกเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นภูมิคุ้มกันและการตอบสนองต่อการอักเสบ อาจพบความแปรปรวนระหว่างผู้รับการทดลองสูง ซึ่งนำไปสู่ช่วงที่กว้างขึ้นของ MTD ของมนุษย์สำหรับ ADC ที่เปรียบเทียบกันได้และรูปแบบการให้ยา

ในปี 2019 เรารายงานถึงความยากลำบากที่บริษัทยากำลังเผชิญเมื่อกำหนด MTD ของมนุษย์ในการทดลองทางคลินิกของ pyrrolobenzodiazepine (PBD)-ADCs เมื่อมีการตรวจสอบ IND แยกกัน 15 รายการ (12) การวิเคราะห์ของเราระบุว่า PBD ทำให้เกิดการตอบสนองต่อการอักเสบหลายอวัยวะ เหตุการณ์ที่เกิดจากภูมิคุ้มกันอาจทำให้เริ่มมีอาการล่าช้าและส่งผลต่ออวัยวะต่างๆ นอกจากนี้ พวกมันอาจมีแนวโน้มที่จะมีความแปรปรวนระหว่างผู้รับการทดลอง และอาจแปรผันขึ้นอยู่กับพันธุกรรม การเปิดรับแอนติเจนครั้งก่อน และการรักษาต้านมะเร็งก่อนหน้านี้ ปัจจัยหลายอย่างที่เอื้อต่อการเริ่มต้น ลักษณะ และความรุนแรงของการค้นพบที่อาศัยภูมิคุ้มกันอาจทำให้ยากต่อการเลือกขนาดยาที่จะยอมรับได้จากการบ่งชี้และประชากรผู้ป่วย แม้แต่สำหรับ ADC ที่มีน้ำหนักบรรทุกและ DAR เท่ากัน และเมื่อใช้ยาเดียวกัน กำหนดการของการบริหาร

อีกตัวอย่างหนึ่งของ payload ที่กระตุ้นภูมิคุ้มกันอาจเป็น auristatin MMAF ชุดข้อมูลที่ประเมินโดย FDA ในปี 2015 (11) มีเพียง MMAF-ADC สองชุดเท่านั้น ดังนั้นจึงไม่สามารถประเมินความเป็นพิษอย่างละเอียดได้ เมื่อมีข้อมูลมากขึ้น สัญญาณของการตอบสนองต่อการอักเสบจะถูกตรวจพบด้วย MMAF-ADC และเกิดจาก MMAF Blenrep (belantamab mafodotin) เป็น ADC ที่มี MMAF ที่เพิ่งได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาผู้ป่วยที่มี multiple myeloma จากข้อมูลด้านพิษวิทยา (FDA multi-disciplinary review for Blenrep, 2020) การรักษาสัตว์ที่มี belantamab mafodotin หรือน้ำหนักบรรทุกที่ไม่สัมพันธ์กันทำให้เกิดการตอบสนอง pro-inflammatory ตามที่ระบุโดยการเปลี่ยนแปลงในพารามิเตอร์ทางโลหิตวิทยาและการสังเกตทางจุลพยาธิวิทยาของการอักเสบของหลายอวัยวะ

ผลการวิจัยที่โดดเด่นอย่างหนึ่งของ Blenrep ที่อธิบายไว้ในฉลากผลิตภัณฑ์คือความเป็นพิษต่อตา (belantamab mafodotin) ความเป็นพิษต่อตายังพบในสัตว์ที่บำบัดด้วยทั้ง payload หรือ belantamab mafodotin และในขณะที่สาเหตุของโรคยังไม่เป็นที่เข้าใจทั้งหมด เราคาดการณ์ว่าการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ MMAF อาจมีส่วนในการค้นพบในสัตว์ แม้ว่าก่อนหน้านี้จะมีการอธิบายความเป็นพิษต่อตาในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย ADC (19) การค้นพบนี้ดูเหมือนจะชัดเจนกว่าและโดยทั่วไปมีความรุนแรงสูงกว่าใน MMAF-ADCs และ Maytansinoid DM4-conjugated ADCs โดยมีคำศัพท์ต่อไปนี้ที่ใช้ในการอธิบายเหตุการณ์ในผู้ป่วย : ตาพร่ามัว, ตาแห้ง, keratopathy, microcystic keratopathy, keratitis, iridocyclitis, เยื่อบุผิวกระจกตา, ปวดตา, ตกเลือดในเยื่อบุตา, การสะสมของกระจกตา, และโรคกลัวแสง มีการแนะนำว่าความแตกต่างระหว่างความเป็นพิษต่อตาที่เกี่ยวข้องกับ MMAF-ADC และ MMAE-ADC อาจเกี่ยวข้องกับสารที่มีประจุ (สำหรับ mcMMAF) กับเมแทบอไลต์ที่ไม่มีประจุ (สำหรับ vcMMAE) ของ auristatins และด้วยเหตุนี้ ความแตกต่างในการซึมผ่านของเซลล์ของพวกมัน (18,19, 20,21) แต่การอภิปรายไม่ได้อธิบายกลไกของการค้นพบด้วยตาหรือเหตุใดดวงตาจึงไวกว่าอวัยวะอื่น จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อให้เข้าใจถึงสาเหตุของความเป็นพิษต่อดวงตาได้ดียิ่งขึ้น

ในการเปรียบเทียบคำขอใบอนุญาตข้ามชีวภาพ (BLA) ของ MMAF-ADCs และ MMAE-ADC ที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA เราสังเกตเห็นการค้นพบตาที่เด่นชัดมากขึ้นในสัตว์ที่ได้รับ belantamab mafodotin เมื่อเปรียบเทียบกับ MMAE-ADCs brentuximab vedotin, polatuzumab vedotin และ enfortumab vedotin (FDA Pharmacology Review for Adcetris, 2011 FDA Pharmacology Review for Polivy, 2019 FDA multi-disciplinary review for Padcev, 2019 FDA multi-disciplinary review for Blenrep, 2020). ผู้ป่วยจะสังเกตเห็นรูปแบบเดียวกันนี้ โดยอ้างอิงจากข้อมูลที่มีอยู่ในฉลากผลิตภัณฑ์

การหมุนเวียน ADCs ที่มีการกระจายแบบไม่เฉพาะเจาะจงอาจส่งผลให้เกิดความเป็นพิษในระยะเริ่มต้น โดยอิงจากการสังเกตว่าความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับน้ำหนักบรรทุกมีความชัดเจนมากขึ้นในการศึกษาหนูที่ไม่มีการจับกับเป้าหมาย ความเป็นพิษที่เกิดขึ้นมีความโดดเด่นน้อยกว่าหรือล่าช้าในลิงที่ ADC ผูกมัดกับเป้าหมาย (11) นอกจากนี้ยังพบเห็นในการทบทวนข้อมูลที่ไม่ใช่ทางคลินิกสำหรับ belantamab mafodotin (FDA multi-disciplinary review for Blenrep) ซึ่งระบุถึงความเป็นพิษต่อตาที่เด่นชัดมากขึ้นของ ADC ในสัตว์ฟันแทะ (ไม่มีการจับกับเป้าหมาย) เมื่อเทียบกับการศึกษาของ ADC ในลิง (มีผลผูกพันเกิดขึ้น) ). การสังเกตเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการแสดงออกเป้าหมายในระดับสูงอาจชะลอการเกิดความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับน้ำหนักบรรทุก

บทสรุป

ข้อมูลความปลอดภัยทางคลินิกและที่ไม่ใช่ทางคลินิกที่รวบรวมได้จากแพลตฟอร์มน้ำหนักบรรทุกตัวเชื่อมโยงที่เฉพาะเจาะจง ส่งผลให้มีการพัฒนาผลิตภัณฑ์ที่ไม่ใช่ทางคลินิกที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น โดยการลดจำนวนการศึกษาในสัตว์ทดลองที่จำเป็นในการระบุลักษณะความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับน้ำหนักบรรทุก ความรู้ที่สะสมนี้ยังสามารถนำไปสู่การออกแบบการทดลองการเพิ่มขนาดยาที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นโดยการกำจัดระดับขนาดยาใต้ผิวหนังของ ADC เมื่อ MTD ของมนุษย์ได้รับการรายงานว่าอยู่ในช่วงที่จำกัดโดยไม่คำนึงถึงแอนติบอดี เช่นเดียวกับกรณีสำหรับ vcMMAE-ADC ข้อมูลนี้ยังสามารถใช้เพื่อปรับปรุงความปลอดภัยในการเพิ่มขนาดยาโดยการกระตุ้นความระมัดระวังในการเพิ่มขึ้นเกินกว่าที่กำหนดไว้ตามประสบการณ์กับผลิตภัณฑ์ที่เกี่ยวข้อง

ความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับน้ำหนักบรรทุกยังคงสร้างความท้าทายในการพัฒนา ADC ตามที่อธิบายไว้ข้างต้น แม้จะมีความก้าวหน้าในด้านความเสถียรของผลิตภัณฑ์เพื่อลดการแตกตัวของ payloads ในพลาสมาและการเลือกเป้าหมายที่ดีกว่า (เช่น แอนติเจนของเนื้องอกที่มีการแสดงออกน้อยที่สุดในเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดี) ในที่สุด payloads จะถูกปล่อยออกมาและแจกจ่ายซ้ำ และในบางครั้งอาจส่งผลให้เกิดความเป็นพิษรุนแรงที่อาจ หยุดหรือชะลอการพัฒนาผลิตภัณฑ์ ความท้าทายที่เกี่ยวข้องกับ ADC รุ่นปัจจุบันทำให้เกิดแนวคิดใหม่ ๆ เช่น payloads ที่ไม่เป็นพิษซึ่งสามารถแปลงเป็นยาออกฤทธิ์ที่มีทริกเกอร์เพิ่มเติม การออกแบบดังกล่าวได้อธิบายไว้ในบทความล่าสุดสำหรับ ADC ที่เปิดใช้งานภาพถ่าย (22)

แพลตฟอร์มใหม่อาจมีความซับซ้อน และองค์การอาหารและยายังคงพร้อมที่จะมีส่วนร่วมกับผู้สนับสนุนในช่วงต้นของการพัฒนาผลิตภัณฑ์เพื่อพัฒนาการรักษาที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพสำหรับผู้ป่วยมะเร็ง


ROR1 เป็นแอนติเจนบนพื้นผิวของตัวอ่อนที่แสดงออกในมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรัง (CLL) และมะเร็งชนิดอื่นๆ หลายชนิด แต่ไม่ใช่ในเนื้อเยื่อของผู้ใหญ่ปกติส่วนใหญ่ เราสร้าง IgG1 โมโนโคลนัลแอนติบอดี (mAb) cirmtuzumab ที่ทำให้มีลักษณะของมนุษย์ (เดิมคือ UC-961) ซึ่งจับกับความสัมพันธ์สูงกับอีพิโทปภายนอกเซลล์ที่จำเพาะของ ROR1 ของมนุษย์ และสามารถบล็อกการส่งสัญญาณ ROR1 ที่เหนี่ยวนำโดย Wnt5a (Yu, J et al, J Clin Invest126:585, 2016 Yu, J และคณะ, มะเร็งเม็ดเลือดขาว31: 1333, 2017). การศึกษาพรีคลินิกพบว่า cirmtuzumab ไม่ทำปฏิกิริยากับเซลล์หลังคลอดตามปกติและมีการกระจายปริมาตรทางเภสัชจลนศาสตร์ (PK) ในไพรเมตที่สอดคล้องกับการขาดการผูกมัดกับเนื้อเยื่อปกตินอกเป้าหมาย เราประเมิน cirmtuzumab ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยที่มี CLL ที่ดื้อยาที่กำเริบ (Choi MY, et al, เซลล์ สเต็มเซลล์22:951, 2018) ยาสามารถทนต่อยาได้ดีที่ขนาดยา ≤20 มก./กก. (ขนาดยาสูงสุดที่ทดสอบ) โดยไม่มีความเป็นพิษที่จำกัดขนาดยา การศึกษา PK แสดงให้เห็นว่า cirmtuzumab มีครึ่งชีวิต 32.4 วัน โดยไม่มีหลักฐานการพัฒนาแอนติบอดีที่เป็นกลางหรือการกักเก็บแอนติบอดีที่ถูกฉีดเข้านอกเป้าหมาย นอกจากนี้ cirmtuzumab ยังมีผลต่อการปรับลด ROR1 ของเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวบางส่วนในผู้ป่วยที่ได้รับขนานยา≥2 มก./กก. การศึกษาด้วยกล้องจุลทรรศน์แบบคอนโฟคอลในหลอดทดลอง แสดงให้เห็นว่าการปรับลดระดับนี้เกิดจากการทำให้ภายในของสารเชิงซ้อน cirmtuzumab-ROR1 อยู่ภายในช่อง lysosomal และการแสดงออกซ้ำในสถานะคงตัวของ ROR1 ที่เพิ่งตั้งไข่ เนื่องจากความจำเพาะสูง ความคงตัวในร่างกาย ครึ่งชีวิตในซีรัมที่ยาวนาน และความสามารถที่มีศักยภาพในการรวมยาคอนจูเกตเข้าไปในส่วนไลโซโซม cirmtuzumab จึงเหมาะสมอย่างยิ่งที่จะทำหน้าที่เป็นมอยอิตีการกำหนดเป้าหมายในสารต้าน ROR1 ADC ดังนั้นเราจึงตรวจสอบ ADC ที่ใช้ cirmtuzumab โดยร่วมมือกับ VelosBio Inc. เพื่อประเมินสารเคมีตัวเชื่อมโยง/เพย์โหลดหลายตัว ทั้งในฐานะตัวแทนเดี่ยวและแบบผสม เราเลือกสำหรับการทดสอบเพิ่มเติม cirmtuzumab-ADC-7 ซึ่งเป็น cirmtuzumab-linker-monomethyl auristatin E (MMAE) ADC ที่คงความจำเพาะในการจับกับ cirmtuzumab ที่มีสัมพรรคภาพสูง และอนุญาตให้ปล่อย MMAE ภายในเซลล์ที่กำหนดเป้าหมาย ROR1 เราพบว่า cirmtuzumab-ADC-7 เป็นพิษต่อเซลล์อย่างเฉพาะเจาะจงสำหรับ ROR1 + CLL และเซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองปกคลุมเซลล์ (MCL) ที่ความเข้มข้น nM ในหลอดทดลอง ยิ่งกว่านั้น cirmtuzumab-ADC-7 ทำให้เกิดการกวาดล้าง ในร่างกาย อย่างรวดเร็วและต่อเนื่องของ ROR1 + เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ถ่ายโอนโดยรับเลี้ยงบุตรบุญธรรมที่สร้างขึ้นจากหนูแปลงพันธุ์ ROR1xTCL1 (Widhopf G, และคณะ PNAS111:793, 2014), ROR1 + MCL-xenografts หรือ ROR1 + การปลูกถ่ายวิวิธพันธุ์ที่มาจากผู้ป่วยมะเร็ง (PDX) นอกจากนี้ การรักษาทำให้ภาระมะเร็งทั้งหมดลดลงโดยขึ้นกับขนาดยาและมีนัยสำคัญทางสถิติด้วยการถดถอยอย่างสมบูรณ์ของเนื้องอกในสัตว์หลายตัวที่ไม่มีผลต่อการขจัดเนื้องอกในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย MMAE-ADC กลุ่มควบคุมที่มีความจำเพาะที่ไม่เกี่ยวข้อง ล่าสุดเราพบว่า miR-15a/16-1ซึ่งโดยทั่วไปจะถูกลบ/ลดการควบคุมใน CLL ให้กำหนดเป้าหมายทั้งคู่ BCL2 และ ROR1ด้วยเหตุนี้จึงคำนึงถึงความสัมพันธ์โดยตรงที่เราสังเกตเห็นระหว่างระดับของ BCL2 และระดับของพื้นผิว ROR1 ที่แสดงโดย CLL ของผู้ป่วยที่แตกต่างกัน (Rassenti, LZ, และคณะพนัส114:10731, 2017). เนื่องจากการแสดงออกในระดับสูงของ BCL2/ROR1 อาจลดกิจกรรมที่เป็นพิษต่อเซลล์ของ BCL2-antagonist venetoclax แต่อาจเพิ่มความเป็นพิษต่อเซลล์ของ cirmtuzumab-ADC-7 เราจึงรักษาสายเซลล์ ROR1 + มะเร็งเม็ดเลือดขาว/มะเร็งต่อมน้ำเหลืองด้วย venetoclax และ/หรือ cirmtuzumab-ADC- 7. ดัชนีการรวมกลุ่ม Chou-Talalay มีค่า <0.5 ใน ROR1 + ทุกสายพันธุ์ของเซลล์ที่ทดสอบ ซึ่งบ่งชี้ถึงการทำงานร่วมกันของการต้านเนื้องอกอย่างแรงกับสารทั้งสองนี้ ข้อมูลโดยรวมเหล่านี้สนับสนุนเหตุผลสำหรับการพัฒนาทางคลินิกของ ADC ที่ใช้ cirmtuzumab สำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็ง ROR1 +

โว:เวลอสไบโอ: การจ้างงาน. เจสเซ่น:เวลอสไบโอ: การจ้างงาน. คิปส์:เภสัช: การให้คำปรึกษา, กิตติมศักดิ์, การเป็นสมาชิกในคณะกรรมการของกิจการหรือคณะกรรมการที่ปรึกษา, ทุนวิจัย Verastem: การเป็นสมาชิกในคณะกรรมการของกิจการหรือคณะกรรมการที่ปรึกษา เซลจีน: ที่ปรึกษา Verastem: การเป็นสมาชิกในคณะกรรมการของกิจการหรือคณะกรรมการที่ปรึกษา กิเลียด: ที่ปรึกษา กิตติมศักดิ์ ทุนวิจัย เจเนนเทค อิงค์: ที่ปรึกษา ทุนวิจัย F. Hoffmann-La Roche Ltd: ที่ปรึกษา ทุนวิจัย แจนเซ่น: กิตติมศักดิ์ สมาชิกในคณะกรรมการของกิจการหรือคณะกรรมการที่ปรึกษา แอบวี: การให้คำปรึกษา, กิตติมศักดิ์, การเป็นสมาชิกในคณะกรรมการของกิจการหรือคณะกรรมการที่ปรึกษา, ทุนวิจัย แจนเซ่น: กิตติมศักดิ์ การเป็นสมาชิกในคณะกรรมการของกิจการหรือคณะกรรมการที่ปรึกษา


ADCs: โดยกลไกใดที่เป็นแอนติบอดีภายใน - ชีววิทยา

คอนจูเกตของแอนติบอดี-ยา (ADCs) เป็นกลุ่มใหม่ของยาที่เป็นเป้าหมายซึ่งประกอบด้วย "mAbs, ยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ และตัวเชื่อมโยงที่เชื่อมโยงทั้งสองเข้าด้วยกัน" เดิม ADC ได้รับการออกแบบมาเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของเคมีบำบัดและลดความเป็นพิษของยา เนื่องจากแอนติบอดีเป็นเป้าหมาย (สามารถจดจำแอนติเจนที่ผิวเซลล์มะเร็งได้) โมเลกุลที่เป็นพิษต่อเซลล์จึงสามารถ "ขนส่ง" อย่างเฉพาะเจาะจงไปยังเซลล์เนื้องอกได้โดยตรงเพื่อออกแรงต้านมะเร็งในขณะที่หลีกเลี่ยงผลกระทบต่อเซลล์ที่มีสุขภาพดี

ดังนั้นยา ADC ได้รับการออกแบบมาอย่างไร? หลักการของการกระทำคืออะไร? สถานะปัจจุบันของการประยุกต์ใช้และการพัฒนาทางคลินิกเป็นอย่างไร? ยาวิจัยใดที่อาจได้รับการอนุมัติสำหรับการตลาดในอนาคต?

1. องค์ประกอบการออกแบบของ ADCs

ตามที่บรรยายไว้ข้างต้น ส่วนประกอบที่ประกอบเป็น ADC รวมถึงมอนอโคลนอลแอนติบอดีจำเพาะแอนติเจนของเนื้องอก, ตัวเชื่อมโยงทางเคมีที่เสถียร และโมเลกุลที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่มีศักยภาพ (เรียกอีกอย่างว่าเพย์โหลด) มีปัจจัยสำคัญหลายประการที่ควรพิจารณาเมื่อออกแบบ ADC

ก) แอนติบอดีและแอนติเจนเป้าหมาย

คุณสมบัติที่พึงประสงค์ของส่วนแอนติบอดี ADC รวมถึง: 1) ภูมิคุ้มกันขั้นต่ำ 2) ความสัมพันธ์และความโลภสูงสำหรับแอนติเจนของเนื้องอก และการทำให้เป็นภายในอย่างมีประสิทธิภาพ (คอมเพล็กซ์แอนติเจนเป้าหมาย ADC จำเป็นต้องถูกทำให้อยู่ภายในโดยเอนโดไซโทซิสที่อาศัยรีเซพเตอร์ ปล่อยให้พวกมันปล่อยโหลดที่เป็นพิษต่อเซลล์ที่มีศักยภาพ ในเซลล์) 3) มีครึ่งชีวิตหมุนเวียนนานขึ้น
ในแง่ของความจำเพาะ แอนติเจนเป้าหมายในอุดมคติจำเป็นต้องมีสองลักษณะในเวลาเดียวกัน: 1) การแสดงออกที่สูงบนพื้นผิวของเซลล์เป้าหมาย 2) การแสดงออกที่ต่ำในเนื้อเยื่อที่มีสุขภาพดี นอกจากนี้ การหลั่งในอุดมคติของ ADC ควรมีขนาดเล็กที่สุดเท่าที่จะทำได้เพื่อป้องกันไม่ให้แอนติเจนอิสระจับกับแอนติบอดีในระบบไหลเวียน

b) ปริมาณพิษต่อเซลล์

น้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษต่อเซลล์ (โมเลกุล/ยา) เป็นส่วนประกอบเอฟเฟกเตอร์สุดท้ายของ ADC น้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษของ ADC สามารถกำหนดเป้าหมาย DNA หรือทูบูลินอย่างใดอย่างหนึ่ง

โมเลกุลของไวรัสที่กำหนดเป้าหมาย DNA รวมถึง duocarmycins, calicheamicins, pyrrolobenzodiazepines (PBDs) และ SN-38 (สารออกฤทธิ์ของไอริโนทีแคน) ในหมู่พวกเขา กลไกการออกฤทธิ์ของ calicheamicins คือการกระตุ้นการแตกแยกของพันธะคู่ และกลไกการออกฤทธิ์ของ duocarmycins และ PBDs คือการทำให้เกิดอัลคิเลชันของ DNA

ผลของสารยับยั้งทูบูลิน MMAE (auristatins monomethyl auristatin E) และ MMAF (monomethyl auristatin F) คือการยับยั้งไมโครทูบูลพอลิเมอไรเซชัน ส่งผลให้วงจรเซลล์เฟส G2/M หยุดทำงาน

พารามิเตอร์พื้นฐานสำหรับการเลือกน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษที่มีประสิทธิผลสำหรับ ADC รวมถึงการคอนจูเกต ความสามารถในการละลาย และความเสถียร โครงสร้างของโมเลกุลที่เป็นพิษที่เลือกควรเป็นแบบที่สามารถเชื่อมต่อกับตัวเชื่อมโยงได้ นอกจากนี้ ความสามารถในการละลายน้ำของโมเลกุลที่เป็นพิษและความคงตัวในระยะยาวในเลือดมีความสำคัญเนื่องจาก ADC ถูกเตรียมในสารละลายที่เป็นน้ำและบริหารให้ทางหลอดเลือดดำ

ตัวเชื่อมโยงมีหน้าที่ในการเชื่อมโยงเพย์โหลดที่เป็นพิษต่อเซลล์กับ mAb และคงไว้ซึ่งความเสถียรของ ADC ในระหว่างการหมุนเวียนอย่างทั่วร่าง ลักษณะทางเคมีของตัวเชื่อมโยงและตำแหน่งคอนจูเกตมีบทบาทสำคัญในความคงตัว คุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ของ ADC ตลอดจนกรอบเวลาการรักษา Biochempeg ได้พัฒนาชุดเปปไทด์ที่มีสาย PEG แบบแยกส่วน ซึ่งช่วยลดการรวมตัวและการสร้างภูมิคุ้มกันใน ADC

ตัวเชื่อมโยงในอุดมคติต้องมีความเสถียรเพียงพอเพื่อให้แน่ใจว่าโมเลกุลของ ADC จะไม่แตกออกจากกันตั้งแต่เนิ่นๆ ไหลเวียนอย่างปลอดภัยผ่านกระแสเลือด และไปถึงตำแหน่งเป้าหมาย พวกมันจะต้องสามารถแตกได้อย่างรวดเร็วในระหว่างการทำให้อยู่ภายในเพื่อปลดปล่อยน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษ ตามกลไกการปลดปล่อยของโหลด ตัวเชื่อมโยงที่มีอยู่ในปัจจุบันแบ่งออกเป็นสองประเภท: แยกออกได้ และ ไม่แยกออก อดีตอาศัยสภาพแวดล้อมทางสรีรวิทยาเพื่อปล่อย payloads ตัวเชื่อมที่ตัดแยกไม่ได้คือพันธะที่ไม่สามารถรีดิวซ์ได้ที่มีเรซิดิวกรดอะมิโนใน mAb และดังนั้นจึงมีความคงตัวมากกว่าในเลือด ตัวเชื่อมโยงดังกล่าว (เช่น ตัวเชื่อมโยงไทโออีเทอร์) ขึ้นอยู่กับการเสื่อมสลายไลโซโซมของ mAb เพื่อปลดปล่อยน้ำหนักบรรทุก .

ลักษณะการคอนจูเกตของตัวเชื่อมต่อมีความสำคัญต่อการควบคุมหน้าต่างการรักษาของ ADC อัตราส่วนยาต่อแอนติบอดี (DAR) ของยาหรือปริมาณของยาที่เป็นพิษที่ติดอยู่กับ mAb กำหนดศักยภาพและความเป็นพิษของ ADC แม้ว่าการให้ยาในปริมาณมากสามารถเพิ่มศักยภาพของ ADC ได้ แต่ก็เพิ่มผลกระทบนอกเป้าหมายด้วย เพื่อที่จะเอาชนะยา ADC ที่ผลิต DAR ต่างๆ ในกระบวนการผลิต การศึกษาบางชิ้นได้นำวิธีการใหม่ๆ ของการคอนจูเกตเฉพาะไซต์มาใช้เพื่อลดความแปรปรวน ปรับปรุงความเสถียรในการคอนจูเกตและคุณสมบัติทางเภสัชจลนศาสตร์ และในที่สุดก็ผลิตยา ADC ได้มากขึ้น

2. กลไกการดำเนินการของ ADCs

โดยสังเขป กลไกการออกฤทธิ์ของ ADC แบ่งออกเป็นห้าขั้นตอน: 1) ADC จับกับแอนติเจนบนเซลล์เป้าหมาย 2) คอมเพล็กซ์ ADC-แอนติเจนถูกทำให้อยู่ภายในโดยเอนโดไซโทซิส 3) ADC สลายตัวในไลโซโซม 4) เพย์โหลดที่เป็นพิษต่อเซลล์ ( ยา) การปลดปล่อยและการทำงาน 5) การตายของเซลล์เป้าหมาย

เนื่องจากการดูดซึมทางปากของ ADCs ต่ำ ยาดังกล่าวจึงถูกบริหารให้โดยการฉีดเข้าเส้นเลือดดำ ADCs ที่หมุนเวียนอยู่ในเลือดจะค้นหาและผูกเซลล์เป้าหมายก่อน หลังจากการจับ สารเชิงซ้อน ADC-แอนติเจนถูกทำให้อยู่ภายในโดยเอนโดไซโทซิสที่อาศัยคลาทรินเพื่อก่อรูปเอนโดโซมในระยะแรกที่มีสารเชิงซ้อน ADC-แอนติเจน (รูปที่ 2A) เอ็นโดโซมระยะแรกพัฒนาเป็นเอนโดโซมทุติยภูมิในที่สุดก่อนที่จะหลอมรวมกับไลโซโซม สำหรับ ADC ที่มีตัวเชื่อมต่อที่ตัดแยกได้ กลไกการตัดแยก (เช่น การไฮโดรไลซิส, ความแตกแยกของโพรตีเอส, ความแตกแยกของพันธะไดซัลไฟด์) อาจเกิดขึ้นในเอนโดโซมช่วงแรกหรือในเอนโดโซมทุติยภูมิอย่างใดอย่างหนึ่ง แต่ไม่เกิดขึ้นในเฟสการขนส่งไลโซโซม อย่างไรก็ตาม สำหรับ ADC ที่มีตัวเชื่อมโยงแบบแยกไม่ออก การปลดปล่อยของน้ำหนักบรรทุกที่เป็นพิษ (ยา) ทำได้โดยการย่อยสลายโปรตีนอย่างสมบูรณ์ในไลโซโซม: โปรตอนปั๊มในไลโซโซมสร้างสภาพแวดล้อมที่เป็นกรดซึ่งส่งเสริมโปรตีเอส (เช่น cathepsin-B, plasmin) ที่อาศัยการแตกแยกสลายโปรตีน

3. สิบเอ็ด FDA อนุมัติคอนจูเกตแอนติบอดียา

จนถึงปัจจุบัน ADC ทั้งหมด 11 ชนิดได้รับการอนุมัติจาก FDA ได้แก่ ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla™), brentuximab vedotin (Adcetris™), inotuzumab ozogamicin (Besponsa™), gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg™) , Moxetumdo Lumoxiti ™ ), polatuzumab vedotin-piiq (Policy ™ ), Enfortumab vedotin (Padcev ™ ), Sacituzumab govitecan (Trodelvy), Trastuzumab deruxtecan (Enhertu ™ ™ ), belantamab mafodotin-blmf ™) . ตารางที่ 1 สรุปการออกแบบ ข้อบ่งชี้ ปริมาณยา และเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ได้รับการอนุมัติของยาเหล่านี้

ยา ผู้ผลิต สภาพ ชื่อการค้า เป้า ปีที่อนุมัติ
Gemtuzumab ozogamicin ไฟเซอร์/ไวเอท มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน myelogenous (AML) ที่กำเริบ Mylotarg CD33 20172000
Brentuximab vedotin Seattle Genetics, Millennium/Takeda HL ที่กำเริบและ sALCL กำเริบ Adcetris CD30 2011
Trastuzumab emtansine Genentech, Roche มะเร็งเต้านมระยะลุกลาม HER2-positive (mBC) หลังการรักษาด้วย trastuzumab และ maytansinoid คัดซีลา HER2 2013
อิโนตูซูแมบ ozogamicin ไฟเซอร์/ไวเอท มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกเฉียบพลันที่มีอาการกำเริบหรือดื้อต่อการรักษา CD22-positive Besponsa CD22 2017
ม็อกซีทูมาแมบ พาซูโดทอกซ์ Astrazeneca ผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเซลล์ขนมีขนที่กำเริบหรือทนไฟ (HCL) ลูมอกซิติ CD22 2018
Polatuzumab vedotin-piiq Genentech, Roche กำเริบหรือทนไฟ (R/R) แพร่กระจายมะเร็งต่อมน้ำเหลือง B-cell ขนาดใหญ่ (DLBCL) Polivy CD79 2019
เอนฟอร์ทูแมบ เวโดติน แอสเทลลัส/ซีแอตเทิลพันธุศาสตร์ ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งท่อปัสสาวะระยะลุกลามหรือระยะลุกลามเฉพาะที่ซึ่งได้รับสารยับยั้ง PD-1 หรือ PD-L1 และการบำบัดด้วย Pt Padcev เนคติน-4 2019
Trastuzumab deruxtecan แอสตร้าเซเนก้า/ไดอิจิ ซังเกียว ผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งเต้านม HER2-positive ที่ไม่สามารถตัดออกหรือแพร่กระจายได้ซึ่งได้รับยาต้านไวรัส HER2 สองสูตรขึ้นไป Enhertu HER2 2019
Sacituzumab govitecan ภูมิคุ้มกันโรค ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งเต้านมระยะลุกลาม 3 ทาง (mTNBC) ซึ่งได้รับการรักษาอย่างน้อยสองครั้งก่อนหน้าสำหรับผู้ป่วยที่เป็นโรคระยะแพร่กระจายที่กำเริบหรือลุกลาม Trodelvy ทรอป-2 2020
Belantamab mafodotin-blmf แกล็กโซสมิธไคลน์ (GSK) ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มี myeloma ที่กำเริบหรือดื้อต่อการรักษา เบลนเรป BCMA 2020
Loncastuximab tesirine-lpyl ADC Therapeutics มะเร็งต่อมน้ำเหลือง B-cell ขนาดใหญ่ ซินลอนตา CD19 2021

4. การทดลองทางคลินิกคอนจูเกตแอนติบอดี - ยา

นอกจากยา ADC ที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยา 11 รายการแล้ว ปัจจุบัน ADC จำนวนมากกำลังอยู่ในระหว่างการพัฒนาทางคลินิก และข้อบ่งชี้รวมถึงมะเร็งทางโลหิตวิทยาต่างๆ รวมถึงเนื้องอกที่เป็นก้อน ตารางที่ 2 แสดงคอนจูเกตแอนติบอดีที่มีแนวโน้มว่าจะได้ในการทดลองทางคลินิก (ค้นหารายชื่อ ADC ทั้งหมดในการทดลองทางคลินิกได้ที่นี่)

5. สรุป

ในฐานะที่เป็นหนึ่งในจุดสำคัญของการวิจัยและพัฒนาในด้านการแพทย์ ปัจจุบัน ADC มากกว่า 100 แห่งอยู่ในขั้นตอนต่างๆ ของการพัฒนาทางคลินิก และมีการทดลองทางคลินิกอย่างต่อเนื่องหลายร้อยครั้ง ตามรายงานของผู้เขียนบทวิจารณ์ โดยอ้างอิงจาก ClinicalTrials.gov และ PubMed จำนวนการทดลองทางคลินิกและสิ่งพิมพ์ที่เกี่ยวข้องกับ ADC เพิ่มขึ้นในปีนี้เมื่อเทียบกับปี 2018 Biochempeg ในฐานะผู้จัดหาอนุพันธ์ PEG มืออาชีพ มุ่งมั่นที่จะเป็นที่สุดของคุณ พันธมิตรที่เชื่อถือได้เพื่อให้การสังเคราะห์ทางเคมีและตัวเชื่อมโยง PEG คุณภาพสูง เรามุ่งมั่นที่จะส่งเสริมความก้าวหน้าของโครงการค้นพบและพัฒนา ADC ของคุณ

โดยสรุป นักวิทยาศาสตร์เชื่อว่าในขณะที่เทคโนโลยีก้าวหน้า ADCs ยังคงทำซ้ำ และทางเลือกของเป้าหมาย ตัวเชื่อมโยง และ Cytotoxic Payloads จะค่อยๆ ดีขึ้น ในขณะเดียวกัน ด้วยการพัฒนาของภูมิคุ้มกันบำบัด ทางเลือกในการพัฒนาการบำบัดด้วย ADC Conjugation ก็เพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ ดังนั้น ในอนาคต ตัวเลือกการรักษาแบบ ADC จะถูกใช้ก่อนหน้านี้สำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งบางประเภท


คู่มือฉบับสมบูรณ์สำหรับตัวเชื่อมโยงคอนจูเกตแอนติบอดี-ยา

ประกอบด้วยโมโนโคลนัลแอนติบอดีที่ต้องการ ยาที่ออกฤทธิ์ต่อเซลล์และสารเชื่อมโยงที่เหมาะสม คอนจูเกตของแอนติบอดี-ยา (ADCs) ได้รับการพิจารณาว่าเป็นหนึ่งในวิธีการรักษามะเร็งที่มีนวัตกรรมและมีประสิทธิภาพมากที่สุด ทำให้เกิดความหวังอย่างมากสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้ที่ต่อสู้กับโรคมะเร็งด้วยความยากลำบาก .

ในฐานะหนึ่งในส่วนประกอบที่สำคัญสำหรับ ADC ตัวเชื่อมต่อคอนจูเกตของยาแอนติบอดีจัดให้มีสะพานที่จำเพาะสำหรับการนำส่งยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ไปยังเซลล์เป้าหมายในระหว่างขั้นตอนการเตรียมและการเก็บรักษาของ ADC ที่เสถียรและมีประสิทธิภาพ ตัวเชื่อมโยงในอุดมคติควรจัดให้มีความเสถียรที่มีความสามารถในกระบวนการไหลเวียนของระบบ แต่นำยาที่เป็นพิษต่อเซลล์ออกมาอย่างมีประสิทธิภาพและรวดเร็วในรูปแบบที่ออกฤทธิ์ภายในเซลล์เนื้องอก ดังนั้น มันเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งที่จะต้องเลือกการเชื่อมโยงระหว่างแอนติบอดี-ยาที่เหมาะสมในการเพิ่มประสิทธิภาพของประสิทธิภาพการรักษาและความทนทานของ ADC

ประเภทของตัวเชื่อมโยง ตัวเชื่อมโยงสามารถแบ่งออกเป็นตัวเชื่อมโยงแบบแยกส่วนได้ และตัวเชื่อมโยงแบบแยกตัวไม่ได้ ซึ่งทั้งคู่มีบทบาทอย่างลึกซึ้งในการกำหนดความสำเร็จโดยรวมของ ADC With the promising development of ADCs introduced to clinical trials, a variety of typical linkers have been exploited.

Relying on the inherent properties of a cell’s cytoplasmic compartments for selective release of the cytotoxic drug, cleavable linkers are catalyzed by enzymes in the cancer cell where it releases the cytotoxic agent, including pH-sensitive (acid-labile) linkers, disulfide linkers, Protease-sensitive (peptide) linkers, β-glucuronide linkers

pH-sensitive (acid-labile) linkers

As the chemically cleavable linker that was first used in early ADC developments, pH-sensitive (acid-labile) linkers exert a straight-forward mechanism for payload release. It is worth mentioning that pH-sensitive linkers have been proven active against targets with poor internalization (especially in the case of solid tumor considering the acidic “micro” environment within the tumor entity) or exert effect killing of antigen-negative tumor cells present in the vicinity of the antigen-positive cells (bystander effect), a feature making pH-sensitive linkers desirable in ADC developments.

Disulfide linkers (also referred to as glutathione-sensitive linkers) generally non-selectively release the payload drug under the exposure to an altered chemical environment, which in this case, is the higher reducing potential within the tumor cells compared to that of the circulating plasma. Thermodynamically stable at physiological pH, disulfides are designed to release the conjugated payload drug by internalization into the tumor cells, where the cytosol offers a much stronger reducing environment compared to the extracellular environment (blood circulation).

Peptide Linker Peptide linkers are a family of protease-sensitivity linkers (also called enzymatically cleavable linkers) that have aroused much attention in ADC development in terms of their controlled payload release mechanism and superior plasma stability. A peptide linker consists of either a di-peptide or a tetra-peptide that is recognized and cleaved by lysosomal enzymes to ensure the intracellular drug release once the ADC is internalized and trafficked to the lysozome. Meanwhile, additional components are added to the short peptide to facilitate antibody conjugation or drug release in its most “native” form.

β-glucuronide linkers Incorporating a hydrophilic sugar group (β-glucuronic acid) into the linker moiety, the β-glucuronide linker has been used for antibody-drug conjugates (ADCs) to deliver amine-containing cytotoxic agents. Facile release of the active drug can be achieved through cleavage of the β-glucuronide glycosidic bond by GUSB, an important lysosomal enzyme that is involved in the degradation of glucuronate containing glycosaminoglycan.β-glucuronide linker is stable in circulation, hydrophilic, which enables ADCs highly active in vitro and in vivo.

Non-cleavable linkers A non-cleavable linker keeps the drug within the cell, which retains the linker and the amino acid served as the attachment site on the antibody. A successful release of the cytotoxic drug requires the complete lysosomal proteolysis of the antibody following internalization of the ADC. Compared to cleavable linkers, noncleavable linkers are more dependent on efficient internalization and intracellular degradation of the antibody for effective drug activation with superior stability within the circulation.

Author Bio As an international cooperation, we have established offices all around the globe with more than 200 well-trained full-time scientists and technicians, who work closely with our customers and research partners to develop new medicines for a better, healthier world. After years of pursuit for perfection, Creative Biolabs has established our leadership in targeted immunotherapy and antibody-drug conjugate (ADC) development. We offer our customers with comprehensive one-stop-shop of all aspects in ADC research and evaluation, ranging from antigen selection, antibody production/optimization, payload-linker synthesis, ADC conjugation, to various stages of ADC characterization and pre clinical evaluation. Furthermore, our inventory also contains an extensive list of linkers, payloads, payload-linker sets, and commonly used ADCs for quick deployment and concept validation.


The ABCs of ADCs: A Review of Antibody Drug Conjugates

Antibody therapies have a little sister who is catching up in funding – and hype? In light of now five deaths from Juno’s CAR-T therapy, antibody drug conjugates are attracting a lot of interest in a resurgence after their debut 10 years ago. To feel out the field, we talked to two CEOs competing directly in the ADC space.

“Antibody drug conjugates were a really hot topic a few years ago, but they were overshadowed by immunotherapies. Now people are starting to realize that these therapies will not be the magic bullet,” พูดว่า Jan Schmidt-Brand, CEO/CFO of Wilex, one of the leaders in the field of antibody drug conjugates . Some companies are upgrading immuno-oncology by combining antibodies with cytotoxins in what are known as antibody drug conjugates (ADCs).

While a magic bullet to cure cancer does not exist, ADCs might at least be an effective tool to fight it. “ADCs are highly efficient and, with adequate payloads, capable not only of overcoming tumor resistance but also killing dormant tumor cells that cause metastasis และ tumor relapse,” says Schmidt-Brand. “Each ADC is something completely individual, regarding its target, indication, and chemistry: ADCs could theoretically be engineered to target just about any biological tumor target as long as it can be reached by internalizing antibodies.”

Moreover, ADCs stand to be easy to administer via infusion compared to CAR-T therapies, which entail a very complex procedure of blood withdrawal to extract T-cells, follow by genetic modification and amplification of these cells. This procedure amounts to financially and medically intensive care: the last estimated cost of the procedure was $500K per patient, and the patient needs to be closely monitored and cared for during the therapy. “It seems to be very effective in some indications, but still has a long way to go from a development perspective,” says Schmidt-Brand.

Are ADCs a good alternative? What are they exactly, and where are they going in Europe?

Is this yet another Immunotherapy? How ADC’s work

“ADCs aren’t really an immunotherapy in the common understanding of the term these days,” พูดว่า Chris Martin, CEO of ADC Therapeutics. “They’re more of a guided missile, where the antibody is the guiding system of a cytotoxic payload.” In an ADC, a toxin piggybacks on an antibody as it homes in on its target receptor protein. The antibody sticks to the cell surface and is then internalized, payload and all, so the toxin can be released inside the cell to induce อะพอพโทซิส.

The cytotoxic therapy on its own is simply chemotherapy, which carries serious side effects as it indiscriminately kills sick and healthy cells. This toxicity could theoretically be avoided by directing the molecules exclusively to the cancer cells while medicinal chemistry aims to solve this problem by altering the molecule, the intrinsic specificity of antibodies could also provide an answer. “This is very much a way to marry the next generation of highly potent chemical drugs and the new generation of biologicals,” says Martin.

“We want to kill cancer cells and to keep killing them even if their characteristics change, but we also need to spare healthy tissue. Because a highly specific targeting system is embedded in antibody function, ADCs are an effective way to work through this problem,” says Martin. Schmidt-Brand agrees, “ADCs combine the best of two modalities, toxic efficacy and antibody specificity. The result is an improved therapeutic window with fewer side effects.”

However, the first generation was not successful in avoiding side effects, because unstable linkers between the toxin and the antibody caused the therapy to disintegrate before it reached its target. So how far have we come since then?

“We’re in Generation 3 of ADCs” – Progress to Perfection

The first ADC, Mylotarg (gemtuzumab-ozogamicin), hit the market in 2001 but was withdrawn ใน 2010 following a clinical trial that revealed patients เสียชีวิต with no added benefits over standard cancer therapies. The fatal toxicity was caused by naked ozogamicin, which was released into patients’ bloodstreams when the linkers cleaved.

The linkers between the antibody and the payload thus turned out to be a subtle but key part of the technology, as they control distribution และ delivery. Toxicity aside, unstable linkers make an ADC less effective and induce tumor resistance by exposing the cells to the toxin without effectively killing them.

“While patients initially responded well, the effect eventually wore off, rendering the treatment ineffective,” said Schmidt-Brand. Additionally, the first generation’s arbitrary lysine binding meant that control over toxin loading could only be realized with an average and led to a somewhat heterogeneous product.

ใน 2013, a second generation of ADCs began with Kadcyla และ Adcetris. The new wave addressed the linker problems but exposed new pitfalls regarding toxin choice. Emtansine was a particularly problematic selection for Kadcyla because of its induction of multidrug resistance and reliance upon cells dividing rapidly, which left dormant cancer cells untouched. While neither Kadcyla nor Adcetris turned out to be a blockbuster on the level of Herceptin, which brought Roche €6Bn in 2015 the company reeled in €716M from Kadcyla the same year, while Seattle Genetics amassed €213M from Adcentris.

These therapies have done and still do a decent job in treating patients resistant to other standard treatments but they haven’t met the high expectations originally attached to them, according to Schmidt-Brand, which lead to general disappointment in ADCs. While biotech’s attention has been elsewhere, however, Seattle Genetics (SGN-CD33a) และ Stemcentrx (Rova-T) are ushering in a รุ่นที่สาม. AbbVie has bought in by acquiring Stemcentrx for €9.5Bn เมื่อต้นปีนี้

Martin is also optimistic has perfected the ADC technology: “All of these problems – that is, drug purity, linkers and manufacturing – have now been solved in this third generation. Companies with the technologies to do so are seeing encouraging data in the clinic and before they start those trials, and that success is driving interest in the field,” เขาพูดว่า.

Antibody or Toxin? Strategies in ADC Development

As antibody development has fallen under the purview of immuno-oncology, most companies are making their mark on the field via toxin development. For Martin, it seemed like a natural transition to the new generation of biological drugs from more traditional medicinal chemistry. Since founding Spirogen ใน 2000 to discover and develop new anticancer agents, Martin has built the company’s know-how into the strategy of ADC Therapeutics.

The company is known for its pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimer toxins, which “block cell division without being caught by DNA repair mechanisms. This allows for long-term treatments,” explains Martin. Schmidt-Brand’s company, Wilex, focuses on amantin, which kills dividing and quiescent tumor cells by inhibiting RNA II Polymerase to effectively halt protein production.

Wilex is also looking at linkers. Schmidt-Brand says that “in most cases, you can use a certain toolbox of linkers, since linkers can change very different properties of the resulting ADCs in a sometimes unpredictable way. The best approach is to pick a small array of pre-selected linkers and then use the one yielding the best results.”

Fortunately, Martin says this is relatively easy to do since the screening “is relatively cheap at that stage and relatively fast to test a few tens of linkers. We understand quite a lot regarding the structure-activity relationships underlying linkers such that we have a rational pharmacokinetic approach, though admittedly it doesn’t cover everything.”

NBE Therapeutics is trying to hammer out a method that does cover everything so that ใด ๆ antibody can be matched to ใด ๆ toxin for ใด ๆ โรคมะเร็ง. The company is working on enzymatic linkers in response to the shortcomings of Mylotarg and has submitted a patent application for its SMAC technology for site-specific conjugation of toxins to antibodies. With this selectivity, NBE hopes to introduce complete control of conjugation sites and ratios to control the payload.

สิ่งนี้ทิ้งเราไว้ที่ไหน?

ADCs have a long way to go with clinical development, but they have already aroused a lot of มองในแง่ดี in cancer research. Schmidt-Brand believes tha t “the best is still to come with ADCs such that they will always be one of the targeted therapies to treat cancer.”

Martin sees the future of ADCs as intertwined with current research efforts in immuno-oncology. “ADCs will most likely be combined with checkpoint inhibitors to enhance the native immune system’s ability to identify and kill tumor cells. It will be an enormous clinical development to finally learn how to use these combinations or sequences effectively, and this will have a very significant impact on turning cancer from an acute to a chronic condition,” says Martin.

It’s not just the executives who are excited about the potential of ADCs: major investors have also jumped on board. ADC Therapeutics just raised this year’s largest round of a massive €94M last month, and for its part, NBE recently raised 20M CHF in Series B. As Schmidt-Brand notes, the leading investors are “people who know about these things: it was big pharma and big biotech who invested, so I would say they know what they’re paying for.” When I asked Martin for a comment, he agreed that AstraZeneca, who invested in the round, “is a highly informed investor.”

“These prices are just proof that ADCs are a hot topic with a rich future,” says Schmidt-Brand. Anticipating the failure of immuno-oncology to claim the title of ‘cancer cure’ alone, ADCs could be the missing piece to the puzzle: combining them with immuno-oncology could make it happen!


Swiss Biotech Rakes in $200M to Accelerate Antibody-based Cancer Treatments

ADC Therapeutics, based in Lausanne, Switzerland, specializes in developing antibody-drug conjugates (ADCs) for the treatment of cancer. The technology uses the specificity of antibodies to deliver a therapeutic agent to target cells only. The biotech has announced that it has raised $200M (€170M) in a private fundraising. The biotech’s offering was oversubscribed with both existing and new investors including Redmile and AstraZeneca, providing support.

The company’s ADC technology combines highly specific monoclonal antibodies with pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimer toxins. Once the ADC has bound a target cell and has been internalized, PBD is released and it binds DNA. It forms cross-links between the two DNA strands to block cell division and kill the cell. Importantly, PBD dimers do not distort the DNA structure, which helps them to escape repair mechanisms, giving lost-lasting activity.

Within 18 months, ADC Therapeutics hopes that the funding will help it to have 8 programs in clinical development. Among these, two candidates, ADCT-301 และ ADCT-402, will enter Phase II trials in 2018. At the moment, both are being tested for use against lymphoma and leukemia. Additionally, ADCT-301 will be progressed into a combination study for solid tumors.

It has been a good few days for the cancer therapies field, with Kite becoming the second company to get FDA approval for its CAR-T therapy, Yescarta. ADCs are relatively well established, with a number of products on the market, including Kadcyla และ Adcetris. Although ADC Therapeutics target the same cancer as Yescarta, diffuse large B cell lymphoma, the biotech believes that there is room for its alternative approach in the market, thanks to its easy delivery and cheaper price.

คริส มาร์ติน, CEO at ADC Therapeutics, highlighted to us what is so exciting about ADC technology: “They’re more of a guided missile, where the antibody is the guiding system of a cytotoxic payload… ADCs combine the best of two modalities, toxic efficacy and antibody specificity. The result is an improved therapeutic window with fewer side effects.”

While ADCs are well established as effective cancer treatments, the field is evolving with antibody development. Bicycle Therapeutics is developing a new generation of ADCs, but the use of antibodies does not stop there. Numab is developing multi-specific antibodies – which attracted €241M from the Japanese company, Ono Pharmaceutical – and Alphabodies’ tiny proteins could drug the undruggable.


Non-internalizing ADC

Classically, antibody-drug conjugates (ADCs) have been developed using monoclonal antibodies (mAb) with high internalizing capacity, in order to obtain an efficient delivery of the conjugated drug within the target cell. However, mAbs specific to tumor cell antigens often exhibit limited diffusion into the solid tumor mass by several mechanisms, including slow extravasation and antibody trapping by perivascular tumor cells (the so-called antigen barrier). Numerous studies have proved that ADC with non-internalizing antibody can also function well. The principle underlying this new approach is based on the fact that because of the reducing conditions, the payload can be released extracellularly, such as in the tumor microenvironment, where it diffuses inside the tumor cells provoking their death. Indeed, many reports have documented that potent therapeutic activity can be obtained by targeting tumor or stroma cells components by non-internalizing ADC in different tumor models. With an extensive library of linkers and payload drugs, Creative Biolabs has constructed the non-internalizing ADC platform to help our clients design and prepare highly customized linker and drug-linker complexes to generate top-quality non-internalizing ADCs.

Non-internalizing ADC

Non-internalizing ADCs have the ability to induce a potent anticancer activity ในร่างกาย when used with a suitable payload and may target a broad variety of different malignancies. At present, they mainly rely on labile linkers for drug release in close proximity to the target because the intact ADC cannot passively diffuse into cells. Sufficient experimental data prove the fact that collagen IV, tenascin-C, fibrin, the alternatively spliced extra domains A and B (EDA and EDB) of fibronectin and galectin-3-binding protein (Gal-3BP) are appealing targets for non-internalizing ADC development. Scientific findings offer a preclinical proof-of-concept for curative ADC targeting the tumor microenvironment that does not rely upon antigen internalization.

Popular Targets

Collagen IV is a plentiful component of the tumor stroma and an extracellular matrix (ECM) protein found in all basement membranes (BM). Collagen IV forms a supramolecular network in the BM that influences cell adhesion, migration, and differentiation of epithelial cells. ADCs selectively extravasated from leaky tumor vessels can bound to the collagen network in the stroma, and thus create a scaffold, followed by the release of payload to the cancer cells. These free optimized anticancer agents can easily reach the cancer cells by diffusion, although the carrier mAb can hardly penetrate the stroma.

Fig.1 Therapeutic strategy of cancer-stroma targeting immunoconjugate. (Yasunaga, 2011)

The large isoform of tenascin-C, an abundant glycoprotein of the tumor extracellular matrix, is strongly overexpressed in adult tissue undergoing tissue remodeling, including wound healing and neoplasia, and has been implicated in a variety of different cancers while being virtually undetectable in most normal adult tissues. Tenascin-C splice isoforms represent a group of non-internalizing antigens. They are abundant and easily accessible in perivascular areas of most solid malignancies, representing promising targets for antibody-based drug delivery applications.

Fibronectin, an ECM glycoprotein with a fundamental role in blood vessel morphogenesis, is a marker of tumor angiogenesis. Similar to tenascins, splice isoforms of fibronectins are overexpressed in the majority of malignancies, whereas being undetectable in most normal adult tissues, thus, providing the opportunity to treat different cancer types with the same product. The alternatively spliced EDA and EDB of fibronectin represents the best-characterized targets of non-internalizing ADCs.

Fig.2 Domain structure of fibronectin and tenascin-C. (Van Obberghen-Schilling, 2011)

Fibrin clots are pathophysiologically specific for tumors. Fibrin clot formation and subsequent replacement with collagen in cancer persist for as long as the cancer cells survive in the body. Scientists once developed an anti-fibrin chimeric antibody that reacts with fibrin only (not fibrinogen) and then attached an anticancer agent to the antibody. Thus, the immunoconjugate did not create an immune complex in the blood stream and was selectively accumulated to fibrin clots in the tumor stroma to create a scaffold, from which effective sustained release of the anticancer agent occurred.

Gal-3BP has been identified as a cancer and metastasis-associated, secreted protein that is expressed by the large majority of cancers. The antibody specifically recognizing secreted Gal-3BP can selectively localize around tumor but not normal cells. Literature data revealed high expression of Gal-3BP in several malignancies, including non-small cell lung cancer, head, and neck, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, melanoma, lymphoma, and neuroblastoma, while being detectable at a low level in most normal adult tissues. Therefore, conjugates between the specific antibody and the potent maytansinoid drugs could be applicable to a wide range of tumor entities.

ADCs represent a promising class of biopharmaceuticals with the potential to localize at the tumor site and improve the therapeutic index of cytotoxic drugs. Creative Biolabs is dedicated to serving the unique needs of our clients in non-internalizing ADC development by providing customized services that are tailored to meet your timeline and budget. Please contact us for more information and a detailed quote.


Our technologies

Seagen is an industry leader in ADC research and the use of this technology in the treatment of cancer. ADCs are designed to harness the targeting power of antibodies to deliver small molecule drugs to the tumor. This innovative approach to therapy offers meaningful efficacy while reducing side effects for patients.

We identify and engineer antibodies that target tumor-expressed antigens to serve as the foundation of our ADCs

  • Unlike traditional chemotherapy, antibodies specifically target certain proteins that are found on the surface of tumor cells
  • We select antibodies for our ADC technology that recognize and bind tightly to targets expressed in tumors, while limiting binding to normal tissues. In addition to providing improved specificity, antibodies also offer prolonged systemic exposure

We&rsquore developing new classes of highly specific ADC linkers

  • The drug linker chemically attaches the small molecule payload to the antibody
  • Our drug linkers are designed to be stable in systemic circulation and preferentially release the payload inside targeted cells to limit off-target toxicity

We&rsquore identifying novel small molecule drugs for our ADC technologies